抗日战争全面爆发后，吕正操率部奔赴抗战前线。1937年9月15日至10月11日，先后在华北地区永定河、半壁店、梅花镇与日军进行了3次激战。1937年10月14日，吕正操在晋县小樵镇主持召开了决定部队前途命运的全团官兵代表会议，决定691团脱离东北军，改编为人民自卫军，他担任司令员，并在所属各总队都建立了党组织，部队成为一支在中国共产党领导下的人民武装。
1937年10月底，在地方党组织和抗日武装的支持下，吕正操率领人民自卫军攻克高阳县城，击毙土匪汉奸头子尹松山，震动了整个冀中地区，使人民群众抗日情绪更加高涨，出现了踊跃参军的热潮，人民自卫军迅速发展到5000多人。1938年5月，根据晋察冀军区命令，人民自卫军与河北游击军等冀中抗日军队统一整编为八路军第三纵队，成立冀中军区，吕正操任冀中军区司令员兼八路军第三纵队司令员。
1939年1月，八路军120师挺进冀中。同年2月，根据中央指示，成立了由贺龙任书记的冀中军政委员会。1940年秋，根据八路军总部指示，吕正操率冀中部队参加了著名的百团大战。1941年至1943年，为了粉碎敌人的“蚕食”进攻和大“扫荡”，吕正操带领部队官兵和人民群众，在无险可据的平原上和极端残酷的环境中，灵活运用地雷战、地道战、蘑菇战、顶牛战等新战法，使敌人吃尽苦头，时时处于惶恐之中。1943年11月，吕正操调任晋绥军区司令员。1945年4月，吕正操参加在延安召开的中国共产党第七次全国代表大会，当选为中共第七届中央候补委员。1946年7月，中共中央东北局决定成立东北铁路管理总局，吕正操任总局局长兼政治委员。
中华人民共和国成立后，任中央人民政府铁道部副部长、代部长，中央军委军事运输司令员，解放军总参谋部军事交通部部长。1955年被授予上将军衔。1964年任西南铁路建设总指挥部副总指挥、工地指挥部司令员兼政治委员和铁道兵第一政治委员。1965年任铁道部部长。1983年6月至1988年3月任政协全国委员会副主席。
2009年10月13日，中国共产党的优秀党员、久经考验的无产阶级革命家吕正操同志在北京逝世，享年106岁。他是最后一位逝世的开国上将。
吕正操同志的一生，是革命的一生，战斗的一生，为党和人民无私奉献的一生。他的逝世，是我们党、国家和军队的重大损失。他为党和人民事业建立的卓越功绩将永载史册！
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